Антигистаминные препараты (АГП) – хорошо изученная группа лекарственных средств для лечения аллергических заболеваний.

Гистамин ― один из первых описанных биогенных аминов. В 1931 году Т.Watanabe и соавт. подтвердили его медиаторную роль в развитии анафилаксии. Гистамин образуется в различных типах клеток, от тучных клеток до нейронов и хондроцитов, и опосредует свое действие через связывание с четырьмя типами рецепторов (Н1–Н4), принадлежащих G-белкам (рис. 1) [1]. В 1942 году появился первый противогистаминный препарат фенбензамин (Антерган), созданный французским учёным H. Halpern, затем – пириламин малеат (Нео-Антерган), а в 1950 – дифенгидрамин (Димедрол) [4].

Рис. 1. Обзор основных функций гистаминовых рецепторов (адаптировано из [1]).

АГП делят на I и II поколение на основании как хронологического принципа, так и наличия или отсутствия седативного эффекта, в связи чем препараты предлагают разделять на седативные и неседативные [5].

Антигистаминное действие не единственное. Большинство препаратов I поколения обладает антихолинергическим, седативным, местноанестезирующим и анти-5-HT действием. Это благоприятно влияет на симптомы аллергического ответа, однако способствует появлению побочных эффектов. У препаратов II поколения также известны дополнительные эффекты:

  • азатадин ингибирует in vitro IgE-опосредованное высвобождение гистамина и лейкотриена из тучных клеток и базофилов;
  • терфенадин, азатадин и лоратадин снижают IgE-опосредованное высвобождение гистамина;
  • цетиризин уменьшает эозинофильную инфильтрацию в месте воздействия антигена в коже и в меньшей степени в слизистой оболочке полости носа [6];
  • хифенадин, помимо действия на гистаминовые рецепторы, обладает эффектом блокирования серотониновых рецепторов и способностью к активации диаминоксидазы, которая расщепляет до 30% эндогенного гистамина, уменьшая его содержание в тканях и создавая у пациентов дополнительную противоаллергическую активность [7].

Хифенадин (производное хинуклидина), один из первых неседативных антигистаминных препаратов, разработан в 1970-х годах в лаборатории М.Д. Машковского. Хифенадин – уникальный АГП с широким спектром противовоспалительной и противоаллергической активности:

  • эффективно действует на гистаминовые рецепторы 1-го типа, переводя их в неактивное состояние,
  • активирует гистаминазу,
  • обладает антисеротониновой активностью,
  • практически не вызывает сонливости и не развивает феномена тахифилаксии.

Для хифенадина характерна низкая липофильность и, как следствие, плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, что объясняет отсутствие угнетающего влияния на центральную нервную систему) [2]. Интересное и важное дополнительное свойство хифенадина – противоаритмическая активность [11].

Влияние антигистаминных препаратов на сон

Седативный эффект – важный показатель в использовании АГП, на основе которого предложена классификация.

Хифенадин – уникальный препарат, который традиционно относят к I поколению АГП. Однако его седативный эффект был сопоставим с плацебо на основании исследования M. Bukovskis и соавт. С помощью Стэндфордской шкалы сонливости (Stanford Sleepiness Scale, SSS), кроме хифенадина, с плацебо сравнивали седативные эффекты левоцетиризина, клемастина, сехифенадина и дезлоратадина [14]. (рис. 2)

Также в исследованиях у больных аллергическим ринитом и хронической рецидивирующей крапивницей было показано, что хифенадин благодаря низкой липофильности плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает выраженного седативного действия [15, 16].

Хифенадин – один из первых примеров создания неседативных АГП.

По мнению Л.В. Лусс, отнесение хифенадина к I поколению АГП произошло по причине отсутствия классификации АГП на момент создания хинуклидинов [17].

Рис. 2. Уровень седативного эффекта антигистаминных препаратов по Стенфордской шкале сна (адаптировано из [14])

Клиническая эффективность

Хифенадин обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита, атопического дерматита, крапивницы. Может быть использован для купирования острых симптомов, например, при крапивнице, укусах и ужалениях насекомых, кожных реакциях, лекарственной гиперчувствительности.

По результатам исследований хифенадин:

  • достоверно уменьшал выраженность зуда у пациентов с хронической крапивницей. Оценивали по 10-балльной шкале: к 10-му дню лечения интенсивность зуда уменьшилась с 7 баллов в первый день до 0,7 балла [18];
  • оказывал быстрый и выраженный противозудный, противоаллергический и противовоспалительный эффект у пациентов с острыми и хроническими неинфекционными дерматозами, в том числе атопическим дерматитом. Интенсивность зуда по 10-балльной шкале на 7-й день лечения снизилась на 69,7% (с 7,1±0,06 до 2,15±0,08) [4];
  • показал «отличный» и «хороший» эффект уже через 30 дней приема взрослыми пациентами с атопическим дерматитом и хронической крапивницей [19];
  • способствовал улучшению состояния больных с аллергическим ринитом уже через 24 часа с максимально выраженным эффектом к 10-м суткам [20].

Фармакокинетика

Длительность (не менее 24 часов) «блокады» гистаминовых рецепторов – одно из требований к современным АГП. В исследовании оценили фармакокинетику хифенадина при условии приема пищи пациентами. В режиме однократного приёма препарата в дозе 10 мг и 50 мг, максимальная концентрация хифенадина в плазме крови достигалась (рис. 3):

— через 1,75 часа (медиана 0,75–2,67 ч) после однократного приема 10 мг
— через 1,50 часа (медиана 0,75–3,50 ч) – однократного приема 50 м

Исследование показало, что при соблюдении пациентом режима дозирования, концентрация препарата, терапевтический эффект будут сохраняться в течение суток. Это особенно важно в аспекте терапии пациентов с хроническими аллергическими заболеваниями, когда эффект от терапии должен сохраняться максимально длительное время.

При среднем времени пребывания препарата в устойчивой концентрации равном 24 часам отсутствует необходимость дополнительного приема препарата и поддержания его терапевтического эффекта в течение суток.

Рис. 3. Средняя концентрация хифенадина (Фенкарол) в различных режимах приёма:
режим 1 ― однократный пероральный приём дозы 10 мг;
режим 2 ― однократный пероральный приём дозы 50 мг;
режим 3 ― пероральный приём одной таблетки 50 мг с 200 мл воды при условии приёма внутрь 2 раза в день в течение 4 дней (приём препарата продолжался до утра пятого дня, всего 9 доз). Адаптировано из [21].

Важные характеристики препарата:

  • быстрая абсорбция из ЖКТ (45% за 30 минут) и проникновение в ткани. Максимальная концентрация достигается через час,
  • длительное, около 24 часов, среднее время пребывания в устойчивой концентрации в плазме. Соответственно, лечебное воздействие препарата сохраняется в течение суток.

Хифенадин – единственный препарат, не обладающий седативным эффектом, который доступен в инъекционной форме для пациентов старше 18 лет.

Согласно инструкции, хифенадин (Фенкарол) в таблетированной форме разрешен детям с трехлетнего возраста и пожилым пациентам. Таким образом, хифенадин может быть рекомендован к применению в стационарной и амбулаторной практике.

АГП – антигистаминные препараты
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
Адаптировано из статьи Сычева Д.А., Ненашевой Н.М., Себекиной О.В., Передельской М.Ю. Хифенадин ― антигистаминный препарат I поколения? Всё ли мы знаем… // Российский аллергологический журнал. 2023. Т. 20, № 2. DOI: https://doi.org/10.36691/RJA11546





Полный текст статьи

Список литературы

1. Tiligada E., Ennis M. Histamine pharmacology: From Sir Henry Dale to the 21st century // Br J Pharmacol. 2020. Vol. 177, N 3. Р. 469–489. doi: 10.1111/bph.14524

2. Bovet D., Staub A.M. Action protective de ethers phenoliques au cours de l’ntoxication histaminique // Compt Rend Soc Biol. 1937. N 124. Р. 547–549.

3. Staub A.M., Bovet D. Action de la thymoxyethyldiethylamine (925 F) et des ethers phenoliquers sur le choc anaphylactique du cobaye // Com Rend Soc Biol 1937. N 125. Р. 818–823.

4. Орлов Е.В., Меркулова Т.Б., Коннов П.Е. Клинический опыт применения антигистаминных производных хинуклидина в комплексной терапии зудящих дерматозов // Клиническая дерматология и венерология. 2014. Т. 12, № 6. С. 74–81.

5. Горячкина Л.А., Передкова Е.В. Антигистаминные препараты. Учебное пособие. Москва, 2004. 24 с.

6. Baroody F.M., Naclerio R.M. Antiallergic effects of H1-receptor antagonists // Allergy. 2000. Vol. 55, Suppl. 64. Р. 17–27. doi: 10.1034/j.1398-9995.2000.00803.x

7. Резниченко Н.Ю., Резниченко Г.И., Каукэ Ю.И. Результаты клинического исследования сравнения эффективности и безопасности хифенадина и дезлоратадина у пациентов с аллергодерматозами // Дерматология и венерология. 2018. Т. 1, № 1. С. 56–66.

8. Машковский М.Д., Мутина Е.С., Каминка М.Э. Фенкарол и его применение в терапии аллергических заболеваний // Клиническая медицина. 1978. № 11. С. 22–28.

9. Moser H.R., Giesler G.J. Itch elicited by intradermal injection of serotonin, intracisternal injection of morphine, and their synergistic interactions in rats // Neurosci. 2014. N 274. Р. 119–127. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.05.025

10. Dong X., Dong X. Peripheral and central mechanisms of itch // Neuron. 2018. Vol. 98, N 3. Р. 482–494. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.023

11. Makarov L., Balykova L., Soldatova O., et al. The antiarrhythmic properties of quifenadine, H1-histamine receptor blocker in children with premature beats: A randomized controlled pilot trial // Am J Ther. 2010. Vol. 17, N 4. Р. 396–401. doi: 10.1097/MJT.0b013e3181a86987

12. Солдатова О.Н., Балыкова Л.А., Макаров Л.М., и др. Эффективность фенкарола в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами при экстрасистолии у детей // Вестник Российского университета дружбы народов. 2008. № 3. С. 46–51.

13. Ismailov S.R. Effect of phencarol on pancreatic digestive enzymes in food anaphylaxis // Eksp Klin Farmakol. 2001. Vol. 64, N 3. Р. 48–49.

14. Bukovskis M., Tirzīte M., Strazda G., et al. H1-antihistamines suppress wheal-and-flare reaction and skin blood perfusion measured by laser doppler flowmetry: Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover design study // Proceedings Latvian Acad Sci. 2010. Vol. 64, N 5-6. Р. 175–181. doi: 10.2478/v10046-011-0001-9

15. Лусс Л.В., Тузлукова Е.Б., Гребенченко Е.И. Исследование антигистаминного и седативного эффектов Гистафена у больных аллергическим риноконъюнктивитом // Доктор.Ру. 2010. № 2. С. 24–29.

16. Данилычева И.В. Сехифенадин (гистафен) в лечении хронической идиопатической крапивницы. Есть ли плюсы? // Русский аллергический журнал. 2008. № 4. С. 66–73.

17. Лусс Л.В. Применение антигистаминных препаратов в клинической практике врача // Терапевтический архив. 2014. Т. 86, № 8. С. 106–109.

18. Белан Э.Б., Гутов М.В. Антигистаминные производные хинуклидинов // Клиническая дерматология и венерология. 2010. Т. 8, № 5. С. 76–83.

19. Феденко Е.C. Фенкарол в комплексной терапии атопического дерматита и хронической крапивницы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003. № 6. С. 10–12.

20. Яшина Л.А., Фещенко Ю.И., Игнатьева В.А., и др. Фенкарол ― эффективное противовоспалительное средство при лечении персистирующего аллергического ринита легкой и средней степени тяжести // Астма и аллергия. 2004. № 1-2. С. 41–48.

21. Clinical study report [интернет]. Quinta No. 741/19 A Phase I, open-label study in healthy male and female subjects under fed condition to assess the pharmacokinetics of Fenkarol 10 mg and 50 mg tablets after single dose oral administration using a randomised, two-arm, parallel-group design and to investigate the multiple-dose pharmacokinetics of Fenkarol 50 mg administered orally after reaching steady stat [2021 Dec 22]. EudraCT number: 2019-004032-40. Data on file.

Этот контент предназначен только для зарегистрированных пользователей. Пожалуйста, или зарегистрируйтесь.